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研究发现

1．植物乳杆菌L168及其衍生代谢物吲哚-3-乳酸（ILA）可改善结直肠肿瘤的发生；

2．ILA加速树突状细胞（DC）中IL12a的产生，以启动CD8+T细胞的抗肿瘤免疫；

3．ILA通过改变肿瘤浸润性CD8+T细胞的染色质可及性增强CD8+T细胞的功能；

4．ILA抑制CD8+T细胞中胆固醇代谢相关的Saa3的表达以减少CRC的肿瘤生长。

图1 植物乳杆菌L168及其代谢物抑制结直肠癌的免疫机理示意图

研究背景结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是世界范围内常见的胃肠道恶性肿瘤，具有很高的发病率和死亡率。其中，肠道微生物群的失衡以及微生物衍生代谢产物的改变是导致CRC的重要原因。益生菌介导的CRC治疗因其在肠道菌群调节方面的优异特性而受到广泛关注，被认为是一种预防和治疗CRC的新策略。已有研究表明，乳杆菌和双歧杆菌在小鼠模型中具有改善炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）和CRC发生发展的作用，然而，益生菌预防癌症的具体潜在抗肿瘤免疫机制还需要继续探索。

研究材料

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)、小鼠、CD8+T细胞、树突状细胞（DC）

植物乳杆菌L168（Lactobacillus plantarum-L168）、吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid,ILA）

研究内容

研究人员通过构建急性结肠炎小鼠模型和结肠癌症（CAC）小鼠模型，发现L168治疗可以改善小鼠肠道炎症，抑制肿瘤生长。通过质谱技术发现，ILA是L168的培养上清液中主要代谢物，用L168/ILA治疗的小鼠的肿瘤组织中ILA水平显著升高。后续证实L168/ILA治疗不仅可以改善急性结肠炎小鼠的病理症状，还可以减少CAC小鼠体内的肿瘤数量和体积，诱导结直肠肿瘤细胞的凋亡。

图2 ILA改善小鼠肠道炎症和肿瘤生长

为了研究L168/ILA是否改善CAC小鼠的微生态系统，作者通过肠道微生物组分析比较了四组小鼠肠道菌群的组成，发现L168治疗小鼠的肠道微生物群组成与ILA治疗小鼠相似。与CAC小鼠相比，L168/ILA治疗组小鼠体内的抗炎细胞因子显著增加，改善了与肠道微生物群变化相关的外周细胞因子水平，调节了肠道微生态失衡。

通过注射抗CD8抗体到皮下瘤小鼠以及荷瘤免疫缺陷Rag1−/−小鼠，确认L168/ILA的肿瘤抑制作用是由肿瘤浸润的CD8+T细胞介导的。接下来，研究者又通过转移经ILA诱导BMDCs和CD8+T细胞到荷瘤小鼠进一步证实，一方面ILA通过增强IL12a增强子区域周围的H3K27ac富集和染色质可及性来促进DCs的IL12a产生，从而启动CD8+T细胞的抗肿瘤活性，另一方面它也可以直接增强肿瘤侵润CD8+T细胞分泌IFN-γ+和GzmB+而起到杀伤肿瘤细胞的功能。

图3 L168/ILA治疗通过表观遗传学调节增强DC中IL-12的表达

为了进一步揭示ILA增强肿瘤侵润CD8+T细胞的分子机制，研究者通过ATAC-seq 和CUT&Tag等技术证实ILA通过与CD8+T细胞的染色质绝缘子蛋白CTCF互作，改变染色质的可及性，下调CD8+T细胞中胆固醇代谢相关的Saa3基因转录，降低CD8+T细胞中胆固醇水平，进而增强其的功能，抑制肿瘤的生长。

总结

研究发现植物乳杆菌L168及其代谢物ILA可通过调节抗肿瘤侵润CD8+T细胞的表观遗传学机制改善肠道炎症、肿瘤生长和肠道生态失调，为益生菌在预防结直肠癌中的应用提供了新的思路，为临床提供循证医学证据。